Gjysmë shekulli mbas mbarimit të Luftës së Dytë Punike, Kartagjena mundi ta rimëkëmbte ekonominë dhe e mori veten. Produktet e saj filluan të zaptonin tregjet e Mesdheut dhe të konkurronin mallrat romake. Ajo përsëri u shndërrua në një qendër të tregtisë ndërkombëtare.
Kjo ishte një sfidë e re që i bëhej Romës. Supremacia tregtare e Kartagjenës në Mesdhe binte ndesh me interesat ekonomike financiare dhe ato politike të tregtarëve, fajdexhinjve e bankierëve romakë. Pikërisht se cenoheshin interesat e saj të ngushta, kjo elitë e aristokracisë së lartë romake kërkonte zhdukjen e Kartagjenës nga faqja e dheut. Siç propagandonin ideologët e saj, në rast të kundërt, forcimi i mëtejshëm i armikut të vjetër rrezikonte vetë ekzistencën e shtetit romak, prandaj Kartagjena me çdo kusht duhej të zhdukej si shtet.
Zëdhënësi më aktiv dhe më agresiv i këtyre qarqeve ekstremiste të aristokracisë romake ishte senatori Mark Porc Katoni, i cih çdo fjalim që mbante në senat e jashtë tij, e mbyllte me shprehjen: “Dhe megjithatë Kartagjena duhet shkatërruar.” (Ceterum censeo Karthaginem delendam esse). Thirrje të tilla patetike gjenin jehonë edhe në radhët e popullsisë së thjeshtë. Romakët ende nuk kishin harruar se ç’u kishte punuar Hanibali, se sa poshtë e kishte ulur ai krenarinë dhe lavdinë e Romës së “përjetshme”.
Duke u nisur nga interesa reale dhe arsye të paqena, Roma zyrtare provokoi një luftë të re me Kartagjenën. Si mashë për të sajuar pretekstin e luftës, romakët përdorën aleatin e tyre kukull, mbretin e Numibisë, Masinisën, i cili, sipas urdhrit që i dhanë, e sulmoi Kartagjenën në vitin 149 p.e.s.. Kjo e fundit u detyrua të vetëmbrohej me armë. Nën pretekstin banal se gjoja kartagjenasit i shkelën kushtet e Traktatit të paqes së vitit 201 p.e.s., Roma i shpalli luftë Kartagjenës.
Kështu filloi Lufta e Tretë Punike (149 - 146 p.e.s)
Pas dy vjetësh rrethim të pasuksesshëm, në krye të ushtrisë romake u vu Publ Komel Skipion Afrikani. Në vitin 146 p.e.s., nën drejtimin e tij, ushtria romake çau mbrojtjen kartagjenase dhe hyri në qytet. Me gjithë epërsinë absolute të romakëve, kartagjenasit i bënë pushtuesit një qëndresë vetëmohuese. Luftimet nëpër rrugët e Kartagjenës zgjatën 6 ditë e 6 net, pa ndërprerje.
Më në fund, pasi e thyen rezistencën e mbrojtësve, romakët i vunë zjarrin qytetit. Mijëra veta i vranë, 55 mijë të tjerë i shitën si skllevër dhe vetë Kartagjena u bë provincë romake me emrin “Afrika”, duke u fshirë përgjithmonë nga harta politike e botës së asaj kohe. Pjesa më e madhe e tokave të saj pjellore u shpall pronë shtetërore e Romës, ndërsa popullsia u ngarkua me taksa të rënda.