Luftërat me këtë fis u bënë të paevitueshme qyshse romakët nënshtruan Italinë Veriore dhe tokën e venetëve. Kështu romakët në të njëjtën kohë kur po zhvillonin luftime kundër shtetit ilir në jug, filluan operacionet luftarake edhe kundër ilirëve që jetonin në brigjet veriore të Adriatikut dhe në Alpet lindore. Në mes tyre të parët u goditën istrët - fis i njohur nga autorët antikë për shkak të aksioneve të tyre të piraterisë. Romakët kundër tyre ndërmorën aksionin e parë luftarak qysh në vitin 221 para e.re. për shkak të konflikteve të përkohshme midis romakëve dhe fiseve ilire. Romakët vendosën të themelojnë koloninë Aquilea, në mënyrë që të forconin vijën e tyre mbrojtëse kundrejt ilirëve. Edhe pse qyteti u themelua për shkaqe të mbrojtjes, istrët, me të drejtë atë e shihnin si rrezik për pavarësinë e tyre, prandaj në vitin 181 para e.r. u orvatën të pengojnë ndërtimin e këtij qyteti. Kundër tyre u nis pretori Q. Fab Buteoni dhe përsëri i mundi. Paqja nuk zgjati shumë sepse atëherë në krye të istrëve qëndronte mbreti EpuL Ky ishte një sundimtar luftarak dhe pa kompromis. Sa e mori fronin nisi të përgatitet për luftë kundër romakëve. Megjithatë, romakët nuk lejuan befasira dhe më 178 para e.re. kundër tij dërguan ushtrinë me në krye konsullin A. Manli Vulzonin. Lufta u zhvillua me kthesa në dobi të të dy palëve. Për këtë shkak vitin vijues, romakët sulmuan përsëri Epulin me forca shumë më të mëdha. Epuli i mundur u tërhoq në veri të Istrisë me luftëtarët e vet në Nesactiumin e fortifikuar, që ishte seli fetare e politike e fisit. Për të pushtuar qytetin romakët kthyen shtratin e lumit të vogël që rridhte pranë mureve të qytetit, duke ua prerë ilirëve ujin e pijshëm. Duke parë se nuk do t’u qëndrojë shumë sulmeve të legjionarëve romakë, mbrojtësi vendosi që më parë të vdesë, se sa t’ia dorëzojë qytetin armikut. Gjatë kohës kur luftëtarët romakë po pushtonin qytetin istrët i vrisnin gratë e femijët e tyre dhe i hidhnin nga muret e qytetit, ndërsa vetë luftonin deri në vdekje. Vetë Epuli, duke parë katastrofen e popullit të vet, e vret veten me shpatë.
Mbas rënies së Nesactiumit bien nën pushtetin romak edhe qytetet e tjera të Istrisë. Së shpejti tërë territori i istrëve ra në duart e romakëve. Ishte ky fundi i lirisë së këtij fisi, i cili para luftërave me romakët kishte ngritur shtetin e vet dhe qysh më herët kishte arritur një zhvillim të madh kulturor e ekonomik.
Me luftën kundër istrëve dhe me pushtimin e siujdhesës së Istrisë, romakët u forcuan në Adriatikun Verior, e pak më vonë pushtuan edhe shtetin e Gencit në jug, duke e kontrolluar tërë detin Adriatik. Mirëpo, midis këtyre dy rajoneve në të cilat sundonin, jetonin shumë fise të lira ilire, kundër të cilave romakët do të detyrohen të luftojnë edhe një kohë të gjatë. Megjithatë fati i këtyre fiseve qe vulosur: rëndësia e bregut lindor të Adriatikut dhe viseve në brendësi, në të cilat jetonin ilirët, ishte shume e madhe që Romatë mund t’i linte jashtë kufijve të perandorisë së vet. Pasuritë nimera ® në Bosnje e Hercegovinë dhe në Slloveni, të cilat u ishin të njohura popujve itali ë qysh nga koha parahistorike, kullotat e pasura në rrafshnaltat ballkanike, fushat e gjera të Panonisë në të cilat kultivohej drithi, rëndësia e bregdetit lindor të Adriati ut si rrugë detare - të gjitha këto ishin shkaqe që pushtuesit romakë sa më parë t i nënshtronin pushtetit tëtyre të gjitha tokat ilire. Prandaj nuk u desh shumë të pritet qe legjionet romake të përfundojnë atë që e filluan me suhnin kundër shtetit të Teutes. Radhën e kishin tani japodët dhe fiset e tjera të cilat me kohë e kishin ndier presionm e pranisë romake në kufijtë e tyre.